Controlul reacțiilor chimice: instrumente care permit monitorizarea și controlul automatizat al proceselor

Punctul final al unei reacții chimice este un parametru critic de proces din perspectiva siguranței, a calității produselor și a eficienței instalației. O reacție care continuă după atingerea punctului final prezintă riscul formării unor produși secundari instabili sau reactivi, consumă inutil energie și reduce eficiența instalației. O reacție oprită prematur prezintă riscul unui randament mai scăzut al producției, ceea ce ar impune realizarea unui număr mai mare de loturi de producție pentru atingerea producției anuale dorite. Prin urmare, punctul final al unei reacții trebuie controlat cu atenție. Totuși, chiar și în cazul unei reacții bine caracterizate, punctul final prezintă mici variații de la un lot la altul, deoarece reacția poate fi influențată de calitatea materiilor prime introduse în proces, de modificările presiunii și temperaturii ambiante și de calitatea catalizatorului. În pofida condițiilor dinamice care influențează reacția în cadrul fiecărui lot, punctele finale ale majorității reacțiilor nu sunt măsurate în timp real. În schimb, determinarea punctului final se bazează pe protocoale prestabilite în funcție de timp, pe modele de bilanț masic sau pe măsurări efectuate în afara procesului (offline). Aceste metode tradiționale permit luarea deciziilor doar tardiv, după încheierea reacției chimice. Tehnologia analitică de proces (PAT) Instrumentele PAT reprezintă o alternativă la metodele tradiționale, oferind informații în timp real, posibilitatea integrării în platforme de automatizare și efectuarea de măsurări continue, 24/7, fără intervenție manuală.

Un articol din 2025 despre PAT, semnat de Esmonde-White și Uerpmann, a analizat evoluția istorică a metodelor analitice în industria chimică. Chimia analitică de proces (PAC) a fost introdusă în anii 1980, odată cu utilizarea spectroscopiei în infraroșu (IR) și în infraroșu apropiat (NIR) în procese, precum și a cromatografiei gazoase (GC) în proximitatea liniei de proces (la linie). Până în 2011, instrumentele PAC au ajuns să includă sisteme microanalitice, sisteme de prelevare a eșantioanelor, spectrometrie de masă (MS), analiză prin injecție în flux, spectroscopie Raman de proces și chemometrie de proces . Conceptele PAC au fost adoptate de industria farmaceutică în 2004 sub denumirea de tehnologie analitică de proces (PAT), ca parte a unui cadru menit să încurajeze inovarea în fabricarea produselor farmaceutice.

Soluțiile PAT sunt concepute pentru înțelegerea proceselor biologice și chimice, în scopul controlării calității în toate etapele de fabricație a produselor și al asigurării calității începând cu etapa de proiectare (quality by design – QbD). Un obiectiv important al implementării PAT este promovarea eliberării produselor în timp real, pentru reducerea duratei ciclului de producție și a costurilor de fabricație. Acest cadru urmărește orientarea producției către o abordare bazată pe riscuri, potrivit căreia „calitatea trebuie integrată în produs, pe baza unei înțelegeri aprofundate a produsului și a procesului prin care acesta este dezvoltat și fabricat, precum și a cunoașterii riscurilor implicate în fabricarea produsului și a celor mai bune modalități de reducere a acestor riscuri.” Industria farmaceutică a adoptat cadrul PAT, care a contribuit la progresul analizei direct în proces prin conceptele de asigurare a calității începând cu etapa de proiectare (QbD) și Industry 4.0, a căror eficacitate în reducerea timpului de introducere pe piață și îmbunătățirea robusteții proceselor de fabricație a fost demonstrată. Progresele înregistrate în practicile PAT și QbD pot aduce beneficii industriei chimice, în special în contextul reevaluării metodelor de analiză de linie, al adoptării unor strategii de control mai automatizat al instalațiilor și al eforturilor de maximizare a eficienței acestora.

Este important ca PAT să fie privită ca un ansamblu de instrumente, deoarece nu există o singură metodă de măsurare care să răspundă cerințelor fiecărei operații unitare aferente unui lot. Instrumentele PAT cuprind o varietate de analizoare și senzori, care pot fi instalate în laborator, în apropierea liniei de proces (la linie) sau direct pe linia de proces (de linie). În cazul analizelor efectuate direct pe linie, acestea includ, în mod specific, parametri fizici și parametri chimici ai procesului. Parametrii fizici, precum debitul, nivelul, presiunea și temperatura, furnizează informațiile necesare privind funcționarea fizică a procesului. Culoarea, pH-ul, conductivitatea, turbiditatea, densitatea și viscozitatea furnizează informații nespecifice privind proprietățile chimice globale ale eșantionului. Analizoarele completează măsurătorile fizice și măsurătorile chimice nespecifice. Cromatografia de linie, spectroscopia vibrațională sau analizoarele optice permit identificarea chimică specifică, pe baza căreia pot fi deduse proprietăți fizice sau chimice. Spectroscopia vibrațională include spectroscopia în infraroșu apropiat (NIR), spectroscopia în infraroșu (IR) și spectroscopia Raman. Aceste tehnici pot măsura compoziția chimică și structura moleculară a eșantionului. În general, ele sunt nedistructive și pot fi utilizate într-o varietate de medii de laborator sau de proces. Diversitatea instrumentelor PAT permite adoptarea unei abordări bazate pe adecvarea la scopul urmărit pentru măsurările de proces aferente majorității reacțiilor chimice și etapelor de prelucrare ulterioare reacției, incluzând:

• Parametri fizici care furnizează informații privind starea procesului, precum debitul, nivelul, presiunea și temperatura
• Parametri chimici nespecifici, precum densitatea, viscozitatea, pH-ul și conductivitatea, care furnizează informații privind proprietățile chimice globale ale materialului
• Informații chimice specifice privind mai multe componente, obținute cu ajutorul analizoarelor spectroscopice, precum spectroscopia Raman, spectroscopia în infraroșu (IR) sau spectroscopia de absorbție

Atunci când evoluția reacției este confirmată în principal prin prelevarea manuală a eșantioanelor și analiza acestora în laborator, în afara procesului, procesul continuă în timp ce personalul așteaptă rezultatele sau operatorii prelungesc durata lotului ca măsură de precauție. Acest lucru conduce la cicluri de producție mai lungi, la un grad mai redus de utilizare a instalațiilor și la o variabilitate mai mare.

Ce presupune, în mod obișnuit, „controlul reacției” în operațiunile desfășurate:

• Detectarea punctului final: oprirea sau stingerea reacției la momentul potrivit, pentru a evita oprirea prematură, prelucrarea excesivă sau o reacție scăpată de sub control
• Urmărirea evoluției reacției: monitorizarea evoluției conversiei pe parcursul realizării lotului de producție
• Detecția abaterilor: identificarea suficient de timpurie a abaterilor de la comportamentul așteptat, pentru a permite corectarea acestora

Măsurările în timp real permit evaluarea mai precisă a evoluției reacției și îi oferă utilizatorului posibilitatea de a controla dinamic procesul sau de a corecta abaterile de proces. Din aceste motive, măsurările de linie sunt preferate în industria chimică pentru monitorizarea și controlul punctului final al reacțiilor. Două exemple, referitoare la debitmetrele Coriolis și la spectroscopie, evidențiază diversitatea, diferitele grade de specificitate și versatilitatea instrumentelor PAT pentru monitorizarea de linie a punctului final al reacțiilor.

Deplasarea unui lichid printr-o conductă depinde de proprietățile fluidului, precum viscozitatea, densitatea, tensiunea superficială și capacitatea de lubrifiere. Debitmetrele Coriolis sunt utilizate pe scară largă pentru măsurarea debitului masic al fluidelor newtoniene, precum benzina, alcoolul, sucurile sau substanțele chimice lichide, și al fluidelor non-newtoniene, precum ketchupul sau iaurtul. Principiul de măsurare al unui debitmetru Coriolis se bazează pe mișcarea de rotație a lichidului într-un tub de măsurare, iar rezonanța tubului prin care circulă lichidul se modifică în funcție de proprietățile fluidului. Modificările frecvenței de rezonanță indică modificări ale densității, iar modificările energiei necesare pentru menținerea vibrației tubului indică modificări ale viscozității. În timpul unei reacții chimice, densitatea și/sau viscozitatea fluidului se modifică față de valorile de la începutul reacției. La atingerea punctului final al reacției, densitatea și/sau viscozitatea ajung la o stare staționară, care poate indica faptul că reacția a stagnat sau s-a încheiat.

Proprietățile fluidului, precum viscozitatea sau densitatea, pot constitui indicii nespecifice ale stagnării sau încheierii unei reacții chimice. Măsurarea evoluției în timp permite urmărirea rapidă a tendințelor proprietăților globale ale lichidului de reacție. Modificările neașteptate și rapide ale proprietăților globale ale lichidului pot indica, în timp real, o abatere de proces în cursul reacției. Valorile staționare pot indica încheierea sau stagnarea reacției. Figura 1 prezintă un exemplu de transesterificare pentru producerea biomotorinei, în care monitorizarea online cu ajutorul unui debitmetru Coriolis a permis identificarea punctului final al reacției după numai 15 minute. Prin comparație, în literatura de specialitate, determinarea punctului final prin metode de analiză în afara procesului începe, de regulă, după 30 de minute, durata reacției fiind adesea considerabil mai mare. Aceste rezultate sugerează că măsurarea densității direct pe linie ar putea contribui la reducerea duratei reacțiilor și la luarea mai rapidă a deciziilor privind procesul.

Viscozitatea poate furniza informații complementare atunci când modificările comportamentului materialului sunt relevante pentru calitate. Totuși, interpretarea viscozității depinde în mare măsură de reologia fluidului și de comparabilitatea cu metodele de laborator. Măsurarea viscozității direct pe linie este utilizată frecvent pentru urmărirea tendințelor și evaluarea repetabilității în cazul fluidelor non-newtoniene, deoarece anumite dificultăți de măsurare împiedică obținerea unor rezultate echivalente cu cele de laborator.

În cazul proceselor chimice discontinue, măsurarea continuă a densității sau a viscozității se realizează cel mai ușor prin utilizarea unui debitmetru masic Coriolis instalat pe o linie de derivație. Liniile de derivație sau circuitele de recirculare sunt utilizate frecvent în industria chimică drept modalitate practică și sigură de prelevare a eșantioanelor pentru analize de laborator, fără deschiderea reactorului.

Spectroscopia Raman permite determinarea amprentei chimice a unui eșantion și, în cazul unei reacții chimice, măsurarea simultană atât a reactanților, cât și a produșilor de reacție.

Spectroscopia Raman este utilă în trei scopuri industriale principale: analiza calitativă (identificare), analiza cantitativă (determinarea cantității) și monitorizarea și controlul modificărilor. În aplicațiile calitative, spectroscopia moleculară poate identifica atât compoziția chimică a unui material, cât și structura sa moleculară. Spectroscopia moleculară este utilizată pe scară largă pentru identificarea compoziției materialelor solide, lichide sau gazoase, în scopul:

• Înțelegerii mai multor caracteristici ale unui material complex
• Înțelegerii structurii moleculare a polimerilor, inclusiv a obținerii izomerilor cis sau trans
• Identificării contaminanților dintr-un amestec

În aplicațiile cantitative, spectroscopia moleculară poate determina concentrația uneia sau a mai multor componente ori raportul dintre acestea. Capacitățile de analiză cantitativă pot fi utilizate pentru monitorizarea modificărilor unui proces, ceea ce este deosebit de util pentru stabilirea momentului în care trebuie încheiată o etapă de prelucrare sau în care trebuie adăugate ingrediente suplimentare într-un proces de lungă durată. Analiza cantitativă prin spectroscopie moleculară poate fi aplicată solidelor, lichidelor și gazelor. Printre exemplele de analiză cantitativă sau de monitorizare a modificărilor prin spectroscopie moleculară se numără:

• Măsurarea materiilor prime introduse în proces și a produșilor secundari
• Monitorizarea cantităților relative de materie primă inițială și de produs final într-o reacție chimică. Figura 2 prezintă un exemplu industrial în care determinarea punctului final al reacției prin spectroscopie Raman a permis economisirea a peste două ore din durata reacției, comparativ cu analiza HPLC efectuată în afara procesului.

În cele din urmă, analiza cantitativă și monitorizarea modificărilor pot conduce la aplicații de control al proceselor. Printre exemplele de aplicații de control al proceselor se numără:

• Integrarea analizei multivariate pentru înțelegerea și monitorizarea mai multor componente dintr-un amestec
• Stabilirea automatizată a momentului de adăugare a unor noi materiale în proces
• Oprirea unei etape de prelucrare în funcție de cantitatea sau calitatea produsului obținut

Sistemele de spectroscopie Raman pot fi instalate direct într-un reactor, pe o linie de derivație, într-o încăpere de control situată în apropierea liniei de proces sau într-un laborator. Comparativ cu alte analizoare spectroscopice, cele cu sistem de spectroscopia Raman oferă mai multe avantaje specifice, inclusiv posibilitatea de a efectua măsurări în medii apoase fără a necesita o lungime definită a parcursului optic, sensibilitatea relativ redusă la dimensiunea particulelor și compatibilitatea cu solide, lichide, gaze sau fluide tulburi.

Selectarea unui instrument PAT pentru măsurarea reacțiilor presupune o evaluare în mai multe etape, care începe în laborator. Dezvoltarea metodelor analitice reprezintă o componentă importantă a dezvoltării unui nou proces chimic și se desfășoară în paralel cu dezvoltarea procesului. Aceste două activități de dezvoltare sunt iterative și implică o echipă multidisciplinară formată din ingineri de proces, chimiști și chimiști analiști. Înțelegerea cerințelor aplicației și a nivelurilor necesare de specificitate și precizie reprezintă prima etapă a selecției PAT. Un exemplu de cerință a unei aplicații de monitorizare a reacțiilor chimice este necesitatea de a determina dacă o reacție stagnează și dacă este necesară adăugarea unei cantități suplimentare de catalizator sau reactant, pe baza unei măsurări precise a reactanților, cu o precizie de 0,3%. Un alt exemplu de cerință este necesitatea de a determina, în decurs de trei minute, dacă un lot se abate de la traiectoria „lotului de referință”.

Etapa următoare constă în evaluarea instrumentelor PAT care ar putea răspunde cerințelor aplicației. Evaluarea instrumentelor PAT disponibile se realizează la mai multe scări. Testarea inițială are loc în laborator, la scară redusă, în condiții strict controlate, iar rezultatele analizelor PAT candidate sunt comparate cu măsurări de referință, precum titrarea, cromatografia în fază lichidă la presiune înaltă (HPLC) sau cromatografia gazoasă (GC), pentru a determina dacă semnalul este corelat cu evoluția reacției, cu perturbările procesului sau cu modificările condițiilor de mediu.

Metodele analitice care demonstrează rezultate promițătoare la scară de laborator sunt supuse testării într-o instalație-pilot, în vederea extinderii la scară mai mare, iar ulterior sunt testate la scară industrială. Dacă toate aceste etape se încheie cu succes, PAT este integrată în procesul de fabricație al instalației. Această abordare de dezvoltare, de la laborator la procesul industrial, este utilizată pentru toate instrumentele PAT, deoarece este important să se înțeleagă modul în care semnalul PAT corespunde parametrilor critici ai procesului și dacă instrumentul PAT poate fi utilizat la scară mai mare, pe măsură ce se trece de la laborator la producție. Eforturile necesare pentru dezvoltarea, calibrarea și întreținerea PAT constituie criterii suplimentare de selecție, care contribuie la evaluarea adecvării instrumentului în condiții de exploatare.

Casetele următoare prezintă mai multe aspecte importante în alegerea unui instrument PAT. O strategie PAT poate integra una sau mai multe metode analitice în cadrul aceleiași operații unitare, pentru a obține atât o urmărire rapidă a evoluției proprietăților chimice globale, prin măsurări rapide, cât și o amprentă chimică foarte specifică a componentelor chimice critice. Această abordare hibridă oferă o descriere multivariată detaliată a procesului și generează cele mai mari beneficii. În cadrul unei abordări PAT hibride, datele sunt utilizate nu numai în timp real, pentru asigurarea uniformității de la un lot la altul și corectarea în timp real a proceselor care nu respectă specificațiile, ci și pentru identificarea cauzelor problemelor atunci când o abatere de proces este observată după încheierea reacției.

1. FDA: PAT – Un cadru pentru dezvoltarea, producția și asigurarea calității produselor farmaceutice inovatoare [fda.gov].
2. Spectroscopy Online: Gestionarea ciclului de viață al modelelor de tehnologie analitică de proces (PAT) [spectrosco...online.com].].
3. Esmonde-White, KA and Uerpmann, C; Process Analytical Technology and the Role of Raman Spectroscopy (Tehnologia analitică de proces și rolul spectroscopiei Raman), Chemical Engineering, 2025, vol. 132, ediția 9, p. 40.
4. R.J. Hart, N.I. Pedge, A.R. Steven, K. Sutcliffe. „In situ Monitoring of a Heterogeneous Etherification Reaction Using Quantitative Raman Spectroscopy” (Monitorizarea la fața locului a unei reacții de eterificare eterogenă cu ajutorul spectroscopiei Raman cantitative). Org. Process Res. Dev. 2015. 19(1): 196–202. 10.1021/op500027w.